隨著醫(yī)藥技術(shù)和材料科學(xué)的發(fā)展，如何控制藥物在體內(nèi)的擴(kuò)散速度成為了專家學(xué)者們的研究熱點(diǎn)，越來越多的藥物緩釋材料也陸續(xù)被研究改性，并應(yīng)用于臨床治療。其中，PEG—PLLA作為一種一類應(yīng)用廣泛的可生物降解和生物相容性良好的高聚物材料，也被人們大量的研究。
使用傳統(tǒng)方法制備的這種三嵌段共聚物存在著一些問題，例如產(chǎn)品中不可避免的存在溶劑及助劑殘留、有機(jī)溶劑對人體有害、造成環(huán)境污染及后處理帶來的生產(chǎn)成本的增加、粒徑分布不均勻?qū)е率褂眯Ч缓玫热秉c(diǎn)。在這種情況下，開發(fā)一種新的條件溫和、無有機(jī)溶劑殘留、造粒效果更好的緩釋制劑技術(shù)已經(jīng)刻不容緩。超臨界抗溶劑法(supercritical anti-solvent，SAS)具有條件溫和，有利于熱敏性藥物的微細(xì)化，質(zhì)量傳遞性優(yōu)良，有利于生產(chǎn)粒徑均勻且分布窄的超細(xì)藥物微粒等優(yōu)點(diǎn)。如果能將這種新型方法用于載藥微球的制備，可避免傳統(tǒng)方法制備的產(chǎn)品粒徑不均勻、分布寬、溶劑殘留量大、原料易變性等缺點(diǎn)。從而使得所得產(chǎn)品更加符合綠色環(huán)保的理念，而且實(shí)際使用效果也會更好。本文采用超臨界流體技術(shù)輔助制備PEG—PLLA超細(xì)載藥粉體，通過實(shí)驗(yàn)研究，探索最佳的制備條件，并對其影響因素進(jìn)行了分析研究。
一、超臨界抗溶劑技術(shù)
超臨界抗溶劑技術(shù)是指在超臨界CO2(ScCO2)中，改變操作條件，導(dǎo)致過飽和度的產(chǎn)生，達(dá)到高的過飽和速率，使固體溶質(zhì)從超臨界溶液中結(jié)晶出來。SAS的基本原理是當(dāng)溶質(zhì)不溶于ScCO2時(shí)，選擇一種對溶質(zhì)和ScCO2都有較好溶解性的有機(jī)溶劑作為共溶劑溶解溶質(zhì)，當(dāng)作為抗溶劑的ScCO2與該溶液充分接觸時(shí)，ScCO2迅速擴(kuò)散到溶液中，溶液體積膨脹，密度下降，共溶劑對溶質(zhì)的溶解能力下降，溶液過飽和而結(jié)晶析出溶質(zhì)微粒。目前，SAS技術(shù)主要應(yīng)用于生物工程、醫(yī)藥等領(lǐng)域。
1、SAS技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用 藥物超細(xì)化處理后，可以大大加快被吸收的速率，提高療效，減少劑量。目前，國外的西藥粉劑大都經(jīng)過超細(xì)化處理，如維生素C、硫糖鋁等在制成片劑之前要加工成粒徑小于5um的微粒。
2、SAS技術(shù)在控制釋放藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用 隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的高度發(fā)展，高分子材料作為藥物控制釋放的載體是最熱門的研究方向之一。Magnan等采用GAS方法成功地對卵磷脂進(jìn)行了超細(xì)化，制備出了球形但部分團(tuán)聚的尺寸為1-40um的非晶型卵磷脂微粒。Bfiech等采用連續(xù)式SAS技術(shù)，制備得到直徑為1-10um的PLLA微球。Randolph及Foster等也應(yīng)用SAS技術(shù)制備用作藥物控制釋放膠囊的生物降解聚合物(PCA)超細(xì)粉體。
二、實(shí)驗(yàn)部分
1、步驟
稱取0.5g聚合物初級產(chǎn)品，置于100ml試劑瓶中，先加入一定量的二氯甲烷將其溶解，再加入一定量的丙酮作為夾帶劑，從而配成一定濃度的有機(jī)溶液，將溶液塞蓋密封以備實(shí)驗(yàn)所用。反應(yīng)釜先通入一定量二氧化碳再用水浴將高壓反應(yīng)釜加熱到一定溫度，打開氣瓶，二氧化碳經(jīng)制冷系統(tǒng)液化，由柱塞泵加壓注入高壓反應(yīng)釜，達(dá)到預(yù)定壓力后繼續(xù)通入二氧化碳，調(diào)節(jié)柱塞泵的速度，并開啟放氣閥以一定速率放氣，使其能保持一定的壓力和流速，待反應(yīng)釜內(nèi)溫度和壓力都達(dá)到預(yù)定值后，打開平流泵和針型閥，使溶液以一定的速度經(jīng)噴嘴注入析出器，待溶液全部噴完后，繼續(xù)通入二氧化碳，吹掃殘余有機(jī)溶劑，關(guān)閉柱塞泵和水浴加熱源并緩慢卸壓，收集反應(yīng)釜接收器里的微粒。
2、結(jié)果及討論
SAS法制備PLLA—PEG—PLLA微粒的實(shí)驗(yàn)，通過正交實(shí)驗(yàn)考察了壓力(P)，溫度(T)，PLLA溶液濃度(c)三個(gè)因素的影響。當(dāng)壓力(P=12MPa)，溫度(T=35℃)，PLLA溶液濃度(C=10mg/m1)，制備的微粒粒徑效果最佳。當(dāng)溶液的濃度為10 mg/m1或者15mg/m1時(shí)，微粒更接近球形，且粒徑比較小。
三、結(jié)論
本文利用實(shí)驗(yàn)室自行設(shè)計(jì)的超臨界二氧化碳抗溶劑(SAS)裝置制備了PED—PLLA共聚物的超細(xì)微粒。重點(diǎn)考察了聚合物溶液濃度，操作壓力和溫度等影響因素對微粒粒徑大小及形貌的影響，確定了最佳工藝條件，并采用SEM和激光粒度儀對產(chǎn)物的形貌和粒徑分布進(jìn)行了考察，得到最佳的粒徑和粒徑分布。